ABSTRACT

Obiettivi: Abbiamo valutato gli effetti a lungo termine della modulazione della contrattilità cardiaca erogata dal sistema Optimizer Smart su qualità di vita, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), mortalità e insufficienza cardiaca e ospedalizzazioni cardiovascolari.

Metodi e risultati: CCM-REG è uno studio di registro prospettico condotto su 503 pazienti in 51 centri europei. Gli effetti sono stati valutati in tre terzili di LVEF (≤25%, 26-34% e ≥35%) e in pazienti con fibrillazione atriale (AF) e ritmo sinusale normale (NSR). I tassi di ospedalizzazione sono stati confrontati utilizzando un test del chi-quadrato. I cambiamenti osservati nei parametri funzionali riferiti a classe NYHA (New York Heart Association), punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ) e LVEF sono stati valutati con il test di Wilcoxon dei ranghi con segno, mentre la sopravvivenza libera da eventi è stata esaminata mediante analisi di Kaplan-Meier. Per l'intera coorte e per ogni sottogruppo, la classe NYHA e il punteggio del MLWHFQ sono migliorati a 6, 12, 18 e 24 mesi (P <0,0001). A 24 mesi, la classe NYHA, il punteggio MLWHFQ e la LVEF hanno mostrato un miglioramento medio rispettivamente di 0,6±0,7, 10±21 e 5,6±8,4%, (tutti P <0,001). La LVEF è migliorata nell'intera coorte e nel sottogruppo LVEF ≤25% con AF e NSR. Nell'intera coorte, le ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca sono diminuite da 0,74 eventi [intervallo di confidenza (IC) del 95% 0,66-0,82] prima dell'arruolamento a 0,25 eventi (IC 95% 0,21-0,28) per paziente-anno durante il follow-up di 2 anni (P <0,0001). Le ospedalizzazioni cardiovascolari sono diminuite da 1,04 eventi (IC 95% 0,95-1,13) per paziente-anno prima dell'arruolamento a 0,39 eventi (IC 95% 0,35-0,44) per paziente-anno durante il follow-up di 2 anni (P <0,0001). Riduzioni simili dei tassi di ospedalizzazione sono state osservate nei sottogruppi LVEF, AF e NSR. La sopravvivenza stimata è stata significativamente migliore di quella prevista da MAGGIC a 1 e 3 anni nell'intera coorte e nei sottogruppi LVEF 26-34% e ≥35%.

Conclusioni: La terapia di modulazione della contrattilità cardiaca ha migliorato lo stato funzionale, la qualità di vita, la LVEF e, rispetto alla precedente anamnesi dei pazienti, ha ridotto i tassi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. La sopravvivenza a 1 e 3 anni è stata significativamente migliore di quella prevista dal punteggio di rischio MAGGIC.

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Obiettivi: Gli studi precedenti riguardanti la modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) utilizzavano un sistema Optimizer a 3 elettrodi. Un nuovo sistema a 2 elettrodi ha superato la necessità del rilevamento atriale. Lo studio ha valutato la sicurezza e l'efficacia di questo sistema a 2 elettrodi rispetto al sistema a 3 elettrodi.

Metodi: Hanno potuto partecipare pazienti con sintomi di classe NYHA III/IVa nonostante terapia medica, frazione di eiezione ventricolare sinistra compresa tra 25% e 45% e non idonei a terapia di resincronizzazione cardiaca. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a impianto del dispositivo Optimizer a 2 elettrodi. L'endpoint primario era la differenza stimata del cambiamento del picco di VO2 dal basale a 24 settimane tra i soggetti FIX-HF-5C2 (sistema a 2 elettrodi) rispetto al gruppo di controllo del precedente studio FIX-HF-5C (sistema a 3 elettrodi). Un endpoint secondario era rappresentato dai cambiamenti della classificazione NYHA (New York Heart Association). L'endpoint di sicurezza primario era il confronto degli eventi avversi correlati al dispositivo tra i soggetti del gruppo FIX-HF-5C2 e quelli del gruppo FIX-HF-5C.

Risultati: Sono stati inclusi sessanta soggetti, 88% di sesso maschile, età 66±9 anni, con frazione di eiezione ventricolare sinistra del 34±6%. Le caratteristiche basali erano simili tra i soggetti del gruppo FIX-HF-5C e i soggetti del gruppo FIX-HF-5C2, con l'eccezione che il 15% dei soggetti FIX-HF-5C2 presentava fibrillazione atriale permanente rispetto allo 0% del gruppo FIX-HF-5C. Non sono state osservate differenze significative nell'erogazione della terapia CCM tra i sistemi a 2 e a 3 elettrodi (19892±3472 vs 19583±4998 segnali CCM/giorno, IC di differenza [da −1228 a 1847]). Il cambiamento del picco di VO2 dal basale a 24 settimane era maggiore di 1,72 ml/kg/min (intervallo credibile Bayesiano al 95%, 1,02–2,42) nel gruppo di pazienti con dispositivi a 2 elettrodi rispetto ai controlli. L'83,1% dei soggetti con dispositivi a 2 elettrodi ha ottenuto un miglioramento di ≥1 classe NYHA (P<0,001) rispetto al 42,7% dei controlli. È stata osservata una riduzione degli eventi avversi correlati all'Optimizer con il sistema a 2 elettrodi rispetto al sistema a 3 elettrodi (0% vs 8%; P=0,03).

Conclusioni: Il sistema a 2 elettrodi eroga efficacemente quantità di segnali CCM (anche in soggetti con fibrillazione atriale) comparabili con quelli del sistema a 3 elettrodi, è altrettanto sicuro e migliora il picco di VO2 e la classe funzionale NYHA. Il numero di effetti avversi correlati al dispositivo è inferiore con il sistema a 2 elettrodi.

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Obiettivi: La modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) migliora i sintomi e la tolleranza all'esercizio fisico e riduce le ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca (HF) nei 6 mesi di follow-up in pazienti con sintomi di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA), QRS <130 ms e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥25%–≤45% (studio FIX-HF-5C). L'attuale studio di registro prospettico (CCM-REG) mirava a valutare l'impatto a lungo termine della CCM sulle ospedalizzazioni e sulla mortalità nell'esperienza reale in questa stessa popolazione.

Metodi e risultati: Sono stati inclusi in totale 140 pazienti con LVEF ≥25%–≤45% sottoposti a terapia CCM (CCM-REG25-45) per indicazioni cliniche. Le ospedalizzazioni cardiovascolari e per HF, il punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) e la classe NYHA sono stati valutati nell'arco di 2 anni. La mortalità è stata monitorata per 3 anni e confrontata con le previsioni del Seattle Heart Failure Model (SHFM). È stata condotta un'analisi separata su pazienti con LVEF ≥35%–≤45% (CCM-REG35-45) e LVEF ≥25%–<35% (CCM-REG25-34). I ricoveri sono diminuiti del 75% (da 1,2/paziente-anno l'anno precedente a 0,35/paziente-anno durante i 2 anni successivi a CCM, P <0,0001) in CCM-REG25-45 e di un valore simile in CCM-REG35-45 (P <0,0001) e in CCM-REG25-34. Il punteggio MLHFQ e la classe NYHA sono migliorati in tutte e tre le coorti, con progressivi miglioramenti nel tempo (P <0,002). La sopravvivenza a tre anni in CCM-REG25-45 (82,8%) e CCM-REG24-34 (79,4%) è stata simile a quella prevista da SHFM (rispettivamente 76,7%, P =0,16; 78,0%, P =0,81) ed è stata migliore di quanto previsto in CCM-REG35-45 (88,0% vs 74,7%, P =0,046).

Conclusione: Nell'esperienza reale, la CCM produce risultati simili a quelli degli studi precedenti in soggetti con LVEF ≥25%–≤45% e QRS <130 ms; le ospedalizzazioni cardiovascolari e per HF sono ridotte e il punteggio MLHFQ e la classe NYHA sono migliorati. La mortalità complessiva è stata paragonabile a quella prevista dall'SHFM, ma è stata inferiore a quella prevista nei pazienti con LVEF ≥35%–≤ 45%.

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Obiettivi: Scopo degli autori è stata la conferma di un'analisi di sottogruppo del precedente studio FIX-HF-5 (Evaluate Safety and Efficacy of the OPTIMIZER System in Subjects With Moderate-to-Severe Heart Failure, valutazione della sicurezza e dell'efficacia del sistema OPTIMIZER in soggetti con insufficienza cardiaca da moderata a grave), il quale mostrava che la modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) migliorava la tolleranza all'esercizio fisico (ET) e la qualità di vita in pazienti con frazioni di eiezione comprese tra 25% e 45%.

Background: La terapia CCM per pazienti con insufficienza cardiaca (HF) di classe funzionale III e IV secondo la New York Heart Association (NYHA) è costituita da segnali elettrici non eccitatori inviati al cuore durante il periodo refrattario assoluto.

Metodi: Un totale di 160 pazienti con sintomi di classe funzionale NYHA III o IV, durata del QRS <130 ms e frazione di eiezione ≥25% e ≤45% sono stati randomizzati alla terapia medica continua (controllo, n = 86) o CCM (trattamento, n = 74, non in cieco) per 24 settimane. Il picco di VO2 (endpoint primario), il punteggio del Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, la classe funzionale NYHA e il test di deambulazione di 6 minuti sono stati misurati al basale e a 12 e 24 settimane. Per l'analisi dell'endpoint primario è stato utilizzato il modello lineare Bayesiano a misure ripetute con il 30% di informazioni riutilizzate del sottogruppo FIX-HF-5. La sicurezza è stata valutata in base alla percentuale di pazienti privi di eventi avversi correlati al dispositivo con un limite inferiore predefinito del 70%.

Risultati: La differenza del picco diVO2 tra i gruppi è stata di 0,84 ml O2/kg/min (intervallo credibile Bayesiano al 95%: da 0,123 a 1,552), esito che ha soddisfatto l'endpoint primario. Il punteggio del Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (p < 0,001), la classe funzionale NYHA (p < 0,001) e il test di deambulazione di 6 minuti (p = 0,02) hanno tutti evidenziato esiti migliori nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo. Sono stati osservati 7 eventi correlati al dispositivo, equivalenti a un limite inferiore dell'80% dei pazienti senza eventi, risultato che ha soddisfatto l'endpoint primario di sicurezza. Il tasso composito di morte cardiovascolare e di ospedalizzazioni per HF si è ridotto dal 10,8% al 2,9% (p = 0,048).

Conclusioni: La terapia CCM è sicura, migliora la tolleranza all'esercizio fisico e la qualità di vita nel gruppo specificato di pazienti con HF e comporta un numero minore di ospedalizzazioni per HF. (Evaluate Safety and Efficacy of the OPTIMIZER System in Subjects with Moderate-to-Severe Heart Failure; NCT01381172)

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La prevalenza dell'insufficienza cardiaca (HF), responsabile di livelli significativi di morbilità e mortalità, è in continua crescita. Malgrado i considerevoli progressi compiuti nel trattamento della HF con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), la morbilità e la mortalità rimangono ancora sostanziali. I segnali della modulazione della contrattilità cardiaca (CCM), costituiti da impulsi bipolari bifasici ad alta tensione erogati al setto ventricolare destro durante il periodo refrattario assoluto, ha dimostrato di migliorare i sintomi, la tolleranza all'esercizio fisico e la qualità di vita, nonché di ridurre il tasso di ospedalizzazioni legate alla HF, nei pazienti con frazione di eiezione (EF) compresa tra 25% e 45%. La terapia CCM è attualmente approvata nell'Unione Europea, in Cina, India, Australia e Brasile per l'uso in pazienti HFrEF sintomatici con durata del QRS normale o leggermente prolungata. I pazienti con EF al basale compresa tra 35% e 45% sono i principali beneficiari della CCM. Essi includono la metà dei pazienti affetti da HF con EF moderatamente ridotta (HFmrEF). A livello cellulare, nei pazienti HFrEF la CCM ha dimostrato di migliorare la distribuzione del calcio, di invertire il programma genico fetale dei cardiomiociti associato a HF e di facilitare il rimodellamento inverso. La presente revisione pone in evidenza la letteratura riguardante studi preclinici e clinici condotti sulla CCM in presenza di HFrEF e HFmrEF e delinea il potenziale della terapia CCM nella HF con EF preservata, concludendo che la CCM può rispondere a un'importante esigenza insoddisfatta nell'approccio terapeutico alla gestione dell'insufficienza cardiaca per l'intera gamma di valori di EF.

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Background: La modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) è una terapia elettrica erogata da un dispositivo e destinata a pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta (HFrEF). Nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤35%, è indicato anche un defibrillatore cardiaco impiantabile (ICD) e, in alcuni casi, si sceglie un ICD sottocutaneo (S-ICD).

Ipotesi: È possibile abbinare la terapia CCM e un S-ICD per fornire una terapia efficace e sicura. Metodi: Segnaliamo i casi di 20 pazienti con HFrEF e LVEF ≤35% che hanno ricevuto dispositivi CCM e S-ICD. Per escludere l'interferenza reciproca dei dispositivi, i pazienti sono stati sottoposti a test di diafonia intraoperatorio, test S-ICD e test ergometrico mentre la terapia CCM era attivata. Sono stati analizzati i parametri clinici e la qualità di vita prima dell'attivazione della terapia CCM e all'ultima visita di follow-up. Sono state valutate le prestazioni di S-ICD durante l'attivazione concomitante di CCM S-ICD.

Risultati: Il tempo medio di follow-up è stato di 34,3 mesi. La classe NYHA è migliorata da 2,9±0,4 a 2,1±0,7 (P <0,0001), il punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire da 50,2±23,7 a 29,6±22,8 punti (P <0,0001) e la LVEF da 24,4%±8,1% a 30,9%±9,6% (P =0,002). Il tempo medio di follow-up durante l'attivazione di entrambi i dispositivi è stato di 22 mesi. Tre pazienti hanno manifestato un totale di 6 episodi di tachicardia ventricolare sostenuta, tutti trattati efficacemente con l'erogazione del primo shock ICD. Un paziente ha ricevuto uno shock inadeguato non correlato alla terapia CCM concomitante. Un paziente ha ricevuto un LVAD, con conseguente interruzione della terapia con CCM e S-ICD.

Conclusioni: CCM e S-ICD possono essere combinati con successo nei pazienti con HFrEF. S-ICD e CCM rimangono efficaci se usati in associazione, senza alcuna interferenza con il funzionamento reciproco.

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Obiettivi: Analizzare l'efficacia a lungo termine e la sopravvivenza nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica trattati con modulazione della contrattilità cardiaca.

Metodi: Questa analisi retrospettiva ha incluso 81 pazienti impiantati con un dispositivo CCM tra il 2004 e il 2012. I cambiamenti di classe NYHA, frazione di eiezione (EF), punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, valore NT-proBNP e VO2 di picco sono stati analizzati durante un follow-up medio di 34,2±28 mesi (6–123 mesi). Il tasso di mortalità osservato è stato confrontato con quello previsto dal punteggio MAGGIC.

Risultati: I pazienti avevano 61±12 anni e EF del 23±7%. L'insufficienza cardiaca era dovuta a cardiomiopatia dilatativa ischemica (n=48; 59,3%) o idiopatica (n=33; 40,7%). La EF è migliorata da 23,1±7,9 a 29,4±8,6% (p<0,05), l'NT-proBNP medio è diminuito da 4395±3818 a 2762±3490 ng/l (p<0,05) e il picco di VO2 medio è aumentato da 13,9±3,3 a 14,6±3,5 ml/kg/min (p=0,1). Il tasso complessivo dei responders clinici (miglioramento di almeno 1 classe NYHA entro 6 mesi o all'ultimo follow-up) è stato del 74,1%. 21 pazienti (25,9%) sono deceduti durante il periodo di follow-up, di cui 11 (52,4%) per malattie cardiache e 10 (47,6%) per cause non cardiache. I tassi di mortalità a 1 anno e a 3 anni erano rispettivamente del 5,2% e del 29,5%, mentre i tassi di mortalità stimati in base al punteggio di rischio MAGGIC erano rispettivamente del 18,4% (p<0,001) e del 40% (p=n.s.). L'analisi log-rank di tutti gli eventi fino al completamento del follow-up di 3 anni è tuttavia risultata significativamente inferiore a quanto previsto (p=0,022).

Conclusioni: Durante il follow-up a lungo termine, la terapia CCM ha migliorato la qualità di vita, la capacità di esercizio fisico, la classe NYHA, l'EF e i livelli di NT-proBNP. I tassi di mortalità sono risultati inferiori a quelli stimati dal punteggio MAGGIC.

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Obiettivi: Obiettivo di questo studio era verificare se i segnali elettrici della modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) inducono rimodellamento molecolare inverso nel miocardio in pazienti affetti da insufficienza cardiaca.
Background: L'insufficienza cardiaca è associata ad up-regulation dei geni fetali e della risposta meccanica nel miocardio e a down-regulation dei geni correlati al ciclo di Ca2. Il trattamento con segnali CCM è stato associato a miglioramento dei sintomi e della tolleranza all'esercizio fisico in pazienti con insufficienza cardiaca. Abbiamo testato l'impatto dei segnali CCM sull'espressione genica miocardica in 11 pazienti.

Metodi: Sono state ottenute biopsie endomiocardiche al basale e a 3 e 6 mesi. I segnali CCM sono stati erogati in ordine casuale in una fase di attivazione (dispositivo acceso) di 3 mesi e un periodo di sospensione (dispositivo spento) di 3 mesi. L'espressione dell'acido ribonucleico messaggero è stata analizzata nel core lab da investigatori in cieco rispetto alle sequenze di trattamento. L'espressione dei peptidi natriuretici di tipo A e di tipo B e delle catene pesanti della α-miosina (α-MHC), dei geni del reticolo sarcoplasmatico (SERCA-2a), del fosfolambano e dei recettori della rianodina, nonché delle proteinchinasi p38 attivate da mitogeno e di RAS p21, sono stati determinati utilizzando la reazione a catena della polimerasi inversa e bande quantificate in unità densitometriche.

Risultati: La fase di sospensione di 3 mesi della terapia è stata associata a un aumento dell'espressione dei peptidi natriuretici di tipo A e di tipo B e delle proteinchinasi p38 attivate da mitogeno e di Ras p21, e a una diminuzione dell'espressione di α-MHC, SERCA-2a, fosfolambano e recettori di rianodina. Di converso, la fase di attivazione di 3 mesi della terapia ha comportato una riduzione dell'espressione dei peptidi natriuretici di tipo A e di tipo B e delle proteinchinasi p38 attivate da mitogeno e di Ras p21, e ad un aumento dell'espressione di α-MHC, SERCA-2a, fosfolambano e recettori di rianodina.

Conclusioni: Il trattamento con segnali CCM inverte il programma genico fetale cardiaco maladattativo e normalizza l'espressione di importanti geni del reticolo sarcoplasmatico, del ciclo di Ca2 e della risposta meccanica. Questi cambiamenti possono contribuire agli effetti clinici della terapia CCM.

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Obiettivi: Abbiamo condotto uno studio di crossover randomizzato e in doppio cieco sui segnali erogati dalla modulazione della contrattilità cardiaca (CCM) in pazienti affetti da insufficienza cardiaca.

Metodi e risultati: A centosessantaquattro pazienti con frazione di eiezione (EF) <35% e sintomi di classe NYHA II (24%) o III (76%) è stato impiantato un generatore di impulsi CCM. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo 1 (n=80, 3 mesi di terapia CCM attivata, seguiti da 3 mesi di terapia CCM simulata) o al gruppo 2 (n=84, 3 mesi di terapia CCM simulata, seguiti da 3 mesi di terapia CCM attivata). Gli endpoint co-primari erano cambiamenti del consumo massimo di ossigeno (VO2 di picco) e del punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ). I gruppi erano comparabili in termini di EF al basale (29,3±6,7% vs 29,8±7,8%), picco di VO2 (14,1±3,0 vs 13,6±2,7 ml/kg/min) e MLWHFQ (38,9±27,4 vs 36,5±27,1). Il picco di VO2 è aumentato in misura comparabile in entrambi i gruppi durante i primi 3 mesi (0,40±3,0 vs 0,37±3,3 ml/kg/min, effetto placebo). Durante i 3 mesi successivi, il picco di VO2 è diminuito nel gruppo passato alla terapia simulata (20,86±3,06 ml/kg/min), mentre è aumentato nei pazienti passati a trattamento attivo (0,16±2,50 ml/kg/min). Il punteggio MLWHFQ tendeva ad essere migliore con il trattamento attivo (-12,06±15,33 vs -9,70±16,71) durante i primi 3 mesi, per poi peggiorare nei 3 mesi successivi nel gruppo passato a trattamento simulato (+4,70±16,57) e ridursi ulteriormente nei pazienti passati alla terapia attiva (-0,70±15,13). Il confronto dei valori osservati al termine dei periodi di trattamento attivo rispetto ai periodi di trattamento simulato evidenzia un miglioramento statisticamente significativo del VO2 di picco e del punteggio MLWHFQ (p=0,03 per ogni parametro).

Conclusione: In pazienti con insufficienza cardiaca e disfunzione ventricolare sinistra, i segnali CCM risultano sicuri; nei pazienti sottoposti a trattamento attivo con CCM per 3 mesi, la tolleranza all'esercizio fisico e la qualità di vita (MLWHFQ) sono migliorati in misura significativa.

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